西暦2202年。イスカンダルへの大航海から宇宙戦艦ヤマトが帰還して3年。コスモリバースシステムにより、かつての青い姿を取り戻した地球は、ガミラスと和平条約を締結。謎の帝国ガトランティスの脅威に対抗すべく復興の傍ら、スターシャとの約束を破り、防衛のためと拡散波動砲を装備する最新鋭戦艦アンドロメダを含む新鋭艦隊の整備など軍拡への道を歩み始める。宇宙の平穏を願う女神テレサの祈りが、ヤマトを新たな航海に誘う。
西暦2202年。イスカンダルへの大航海から宇宙戦艦ヤマトが帰還して3年。コスモリバースシステムにより、かつての青い姿を取り戻した地球は、ガミラスと和平条約を締結。謎の帝国ガトランティスの脅威に対抗すべく復興の傍ら、スターシャとの約束を破り、防衛のためと拡散波動砲を装備する最新鋭戦艦アンドロメダを含む新鋭艦隊の整備など軍拡への道を歩み始める。宇宙の平穏を願う女神テレサの祈りが、ヤマトを新たな航海に誘う。
大多数の波動砲搭載艦をもってバルゼー艦隊と渡り合う地球艦隊の異常な物量を調査し、時間断層の存在を知ったガトランティスは、白色彗星を土星圏へワープさせる。地球艦隊は彗星に対して波動砲の斉射を敢行するが、吹き飛ばしたガス帯の中から、巨大な都市帝国が出現する。
ガトランティスの侵攻を目前にした地球では、時間断層内において人類生存の要となる技術の開発が、新見や山崎らによって進められていた。一方、地球への帰途を急ぐヤマト艦内においても、反波動格子を利用した「トランジット波動砲」という強力な兵器の開発が開始される。そして、サーベラーが復活したガトランティスは地球への本格的な侵攻作戦を開始し、土星圏においてバルゼー率いるガトランティス艦隊と、山南率いる地球艦隊の戦端が開く。
古代たちはデスラー艦内に囚われ、ヤマトもキーマンの仕掛けた装置によって機関が停止し、デスラー艦隊に包囲される。キーマンは旧体制派のスパイとして、テレサの力を手に入れるためにヤマトに同乗していたという。旧体制派の首魁と通信した後、自身が進む道に悩んだキーマンやデスラーは、テレサのもとを訪れる。
古代たちに対し、デスラーはテレサを取引材料にしてガトランティスと交渉することを述べる。一方、テレザート上空ではデスラー艦隊がヤマトと対峙していた。ヤマトは古代たちとコンタクトを取るため、自らを囮にしてキーマンを上陸させる。テレザリアムに着いたキーマンはデスラーと対峙し、自分がデスラーの甥であることを明かす。
空間騎兵隊はテレザート星の地上においてザバイバルの陸戦師団と交戦した末、メダルーサ級改造戦車や反射衛星砲に辛勝し、斉藤はザバイバルを一騎打ちの末に倒す。封印を解除し、惑星中心部「テレザリアム」でテレサと邂逅した古代たちに、テレサは白色彗星の正体が古代アケーリアスの残した破壊システムであること、それをガトランティスが目覚めさせて利用していることを明かす。
ヤマトの捕虜となった桂木は、波動砲を対人使用しない古代を偽善者と嘲る。その後、ついにヤマトはテレザート星へ到達するが、テレザートは岩盤による封印作業が最終段階に入りつつあり、最後の岩盤を挟んで内側にテレザート直掩艦隊、外側にゴーランドのミサイル艦隊が布陣していた。小ワープで岩盤の裏に回り込み、波動砲で岩盤を破壊してゴーランド艦隊を牽制しつつ敵艦隊を撃滅しようとするヤマトは、発射された「破滅ミサイル」によって窮地に陥る。
ヤマトに残留するかつてのレドラウズの助手にしてガトランティスのスパイだった桂木透子は疑惑の目を向けられ、艦内からの逃走を図る。その時、ワープした白色彗星がヤマトの前面に出現する。ヤマトは強力な重力波によって彗星内部に引きずり込まれ、そこで核とうかがえる惑星規模の物体の影を目撃する。
デスラーは監視役であるミルを伴い、ヤマトとの戦闘に入る。敵の正体もわからないままミサイルの波状攻撃に曝されたヤマトはワープで逃走するが、異空間へ迷い込んでしまい、デスラー艦隊の追撃に遭う。
テレザートへの行程の3分の1を消化したヤマトの進路上には敵本星と思しき白色彗星があり、そのまま進むか引き返して出直すかの選択に迫られる。そんな中、いくつもの問題を抱えたことにより、古代は心身共に疲労してしまう。催眠効果を持つ宇宙ホタルの騒動の後、テレサからの2度目のメッセージが届き、古代は沖田の幻影に励まされる。
土方の臨時指揮下でヤマトは反乱軍と交戦していたが、敵の予想以上の火力に、惑星が崩壊し始める。一方、古代と対面したズォーダーは、自種族が人為的に作り出された人造兵士であるという出自や、宇宙を支配する大義を語る。そして、古代の持つ愛がエゴであると示すため、3隻すべてのガミラス艦の避難民の中に、ガトランティスの人間爆弾が紛れていることを明かし、1隻だけ選んで助けろと迫る。
救助した土方や空間騎兵隊、避難民などを抱えたヤマトは、避難民を地球へ向かうガミラス艦に託すため、惑星シュトラバーゼに向かう。その途中、密航していた雪と再会した古代はわだかまりが解けず、彼女に避難民の引率を命じてしまう。ヤマトはシュトラバーゼでガミラス艦3隻と合流するが、そこへガミラスの反乱軍が襲撃してくる。
瓦礫に埋もれつつも、ヤマトは辛うじて生き延びる。しかし、上空では無数の戦艦がワープアウトしてきており、第十一番惑星の人工太陽をエネルギー源とした兵器で地球を狙っていることが判明する。
ガトランティスの攻撃で壊滅した第十一番惑星では、司令官の土方竜が降伏を申請するも一蹴され、瓦礫に埋もれてしまう。一方、ガトランティスとの交戦を続ける空間騎兵隊は、隊員の永倉志織を救援要請のために脱出させる。
小惑星帯までたどり着いたヤマトへ元ヤマト航空隊員が合流するが、そこにキーマンもアドバイザーとして乗艦してくる。その直後、軍の命令を受けたアンドロメダがヤマトを阻止するために接近し、アンドロメダ艦長の山南修の説得を拒否した古代たちはアンドロメダとの一騎討ちに挑む。
旧ヤマト乗組員が集結し、古代を艦長代理としてヤマトの発進準備を進める。軍長官の藤堂平九郎の説得を受けるが、決意を固めるヤマト乗組員は誰一人として応じず、準備が整えられていく。武装兵による妨害や彼らとの交戦によって山崎奨ら4名の残留者を出しながら、ヤマトは発進に成功する。
バレルと密談した古代はテレザート星と女神テレサの神話を聞かされ、ヤマト乗組員はテレザートに向かわなければならない旨を告げられる。さらに、コスモリバースシステムの副作用によって地球に生じた、時間の流れが異なる空間「時間断層」の存在と、それを利用した地球の軍備拡張、および地球とガミラスの同盟の裏事情を知らされる。
沖田の命日に、アンドロメダ級4隻の進宙式が行われ、英雄の丘に集った元ヤマト乗組員たちは、軍拡路線の地球の復興政策に違和感を覚える。さらに、森雪を除く全員が「ヤマトに乗れ」と告げられる幻覚を見ていたことを知る。後日、古代と島は幻覚を見せたエネルギーの解析データを真田から見せられる。それは、宇宙の彼方で助けを求める何者かのメッセージだった。
地球・ガミラス連合艦隊は、占拠されたガミラス基地奪還のため、ガトランティス艦隊と交戦する。その中には、古代進が艦長を務める戦艦「ゆうなぎ」もいた。地球の最新鋭艦「アンドロメダ」が発射した拡散波動砲によって敵艦隊はほぼ壊滅するが、帰還する地球艦を追って敵大型戦艦が地球圏へワープし、本部基地への特攻を試みる。ゆうなぎの決死の追撃の甲斐もなく敵艦は地球大気圏へ突入していく。